文|动脉网基金B杠杆
想象空间是商业世界最值钱的东西。
2月20日，歌礼制药因旗下口服小分子GLP-1R激动剂ASC30获得的良好临床数据，股价单日上涨35%；2025年开年不足2月，股价已经翻倍；从2024年8月至今，股价上涨750%。
GLP-1赛道天花板虽高，却被巨头所把持，跟随者要想突围得另辟蹊径。在众多差异化路线中，口服、多靶点、小分子和长效成为主流选择，不同的发展路径加上适应症的差异能创造出更多的可能性。最近的几笔交易显示，口服小分子GLP-1或将成为未来重要的潜力品种，默沙东甚至为一临床前管线豪掷20亿美元。
2024年，司美格鲁肽与K药的销售额均接近300亿美元。若非受限于产能，司美格鲁肽很可能在2024年就实现对K药的超越。毫无疑问，这是一个属于大药的时代，而GLP-1类药物无疑就是这个时代最耀眼的主角。要想从中分得一块蛋糕，口服小分子GLP-1药物无疑是那个能够切走蛋糕的利器。
BIC潜力引发市场追逐
歌礼制药用临床数据打开了市场想象空间。
歌礼制药自主研发的小分子GLP-1R激动剂ASC30，能够同时适用于皮下注射和口服片剂给药，并且各有特点。其中皮下注射剂型能够做到每月一次给药，半衰期堪比抗体药物。而真正让市场侧目的，是其小分子口服剂型。
这次公布的临床数据中，在4周的治疗时间内，ASC30几乎是目前口服小分子GLP-1中效果最为显著的，甚至优于此前占优的罗氏CT-996。并且CT-996在安全性方面存在一定的隐忧，包括有约85%的受试者出现恶心、胃食管反流；其他呕吐、便秘、腹泻和腹部胀气症状也较常出现。
而从ASC30公布的数据来看，安全性问题不明显。据歌礼制药发布的公告，ASC30总体耐受性和安全性均良好，未发生严重不良事件（SAE），所有胃肠道（GI）相关不良事件（AE）均为轻度（1级）或中度（2级）。
即便是和全球研发进度最快的礼来Orforglipron相比，ASC30在4周治疗周期内也具有一定优势，目前来看仅略逊于Viking的VK-2735（100mg剂量组）。值得注意的是，此次ASC30公布的仅是队列1（2毫克、5毫克、10毫克和20毫克）和队列2（2毫克、10毫克、20毫克和40毫克）的数据，队列3（5毫克、15毫克、30毫克和60毫克）的数据将于3月底读出。届时如能取得好的数据，将进一步助推市场情绪，打开想象空间。
对市场而言，一直期待GLP-1能在大众减重领域持续取得突破。而阻碍这个进程的便是注射这种给药方式，虽然司美格鲁肽也有口服剂型，但必须在空腹或使用其他药物前至少30分钟，以不超过120ml的水服用。同时存在肽类物质生物利用度较低的问题。
因此，不会被酶降解、在体内更加稳定的口服小分子药物备受期待。
对于药企而言，小分子药物在大规模制备方面的优势也吸引着他们持续投入。歌礼制药此次公布的数据，无疑为火热的GLP-1赛道再添了一把火，只是想从中分得一块蛋糕也并非那么简单。
口服是刚需但做起来不容易
差异化是未来GLP-1市场竞争的重要手段。
现有的GLP-1多肽类药物已经展现出巨大价值和前所未有的商业前景，能惠及数亿相关并发症和肥胖症患者。同时，临床上医生和患者对于口服药物的需求是真实存在且强烈的。
GLP-1市场的天花板很多时候受制于产能，在此情况下，礼来作为GLP-1赛道的两大巨头之一，布局了口服小分子GLP-1药物Orforglipron。目前，Orforglipron的多个3期临床已启动，有望成为首个商业化的减重口服GLP-1小分子药物。
当然，口服小分子GLP-1药物研发并不容易，有企业就栽了跟头。
在2024年，辉瑞决定终止小分子GLP-1Lotiglipron的开发项目，这一决策主要基于在第二阶段临床试验中观察到的肝脏安全性的关键指标出现了异常波动。到2024年底，辉瑞旗下另一款小分子GLP-1药物Danuglipron的2b阶段临床试验结果公之于众。尽管该药物在减重效果上达到了主要研究目标，但安全性问题的出现迫使辉瑞重新审视其研发方向。随后，辉瑞宣布将着手开发第三种口服减肥药物，该药物将针对与代谢调节及脂肪分解密切相关的新型途径。
面对小分子GLP-1药物的安全性困境，业界也在寻找破局之道。
例如设计以GLP-1为核心的多靶点药物，联合胃抑制肽受体（GIPR）、胰高血糖素受体（GCGR）、胰淀素（Amylin）、成纤维细胞生长因子21（FGF21R）等靶点。与单一靶点的GLP-1药物相比，多靶点药物能实现更高的治疗潜力，在血糖控制及减重方面效果更显著。
前文提到的CT-996便是罗氏以超30亿美元收购CarmotTherapeutics所得，此次收购不仅收获了小分子CT-996，还一并获得了CT-388，CT-868等双靶点激动剂。今后，罗氏和辉瑞，都将成为GLP-1赛道中差异化竞争的重要角色。
在保障有效性、安全性的前提下，小分子GLP-1药物相较多肽GLP-1药物存在明显差异化优势。因此，从MNC到Biotech都在积极参与，一副势必打破多肽GLP-1垄断地位的态势。而国产口服小分子GLP-1或将成为其中的中坚力量。
国产口服小分子GLP-1异军突起
国产管线成为全球口服小分子GLP-1“弹药库”。
目前全球研发进度靠前的口服小分子GLP-1管线是礼来的Orforglipron，其临床数据也成为判断后继者潜力的标杆。
据之前披露的研究数据，在第26周的主要终点评估中，Orforglipron组在所有剂量下均显示出具有统计学意义的剂量依赖性体重减轻，减重范围为8.6%~12.6%，安慰剂组仅为2.0%。在不同剂量组别中，最高达92%的受试者体重下降至少5%，最高达75%的受试者体重下降至少10%。
口服制剂能做到接近15%的体重下降幅度，效果已然非常显著。同时，Orforglipron减重的达标率高，最高可达92%，即几乎所有的超重或肥胖的人群的体重都能下降至少5%。此外，Orforglipron在降糖方面的数据同样优秀。
礼来预计Orforglipron在2025年完成3期临床，在2026年获美国监管批准。
在这样的前提下，国内Biotech都在加速布局，据不完全统计，国内有超过20家企业布局了小分子GLP-1产品，能否对标礼来的Orforglipron是市场判断他们前景的重要依据。
可以看到国内小分子GLP-1药物研发领域展现出显著的潜力。以恒瑞医药的HRS-7535为例，该药物作为国内首个进入第三阶段临床试验的口服小分子GLP-1制剂备受瞩目。据先前发布的临床试验结果，接受HRS-7535治疗的受试者在治疗的第四周平均减重范围为4.3kg~7.7kg。在第36天时，5.4mg剂量组的受试者减重效果最为显著，平均减重达到8.0kg。
另一家深耕GLP-1赛道的华东医药也有所布局，旗下口服小分子GLP-1药物HDM1002在临床中取得积极结果，目标剂量组范围内受试者第28天（4周）体重较基线平均下降4.9%~6.8%。
除了前文所提及的歌礼制药外，还有一众中国Biotech值得关注，他们管线在减重领域的临床数据已经和礼来相差无几。
如诚益生物的ECC5004，在1期临床试验中，患者在接受为期4周的治疗期间，平均体重减轻了5.8%（礼来3.4%）。锐格医药RGT-075的2a期临床试验数据显示，在经过12周治疗后，经安慰剂调整后体重减轻了5%（礼来7.9%）。
还有硕迪生物GSBR-1290，在2a临床研究中，经安慰剂校正后8周患者体重下降幅度为6%（礼来5.7%），参与者的体重平均减轻了6.2%，这一数据具有高度的统计显著性（p
德睿智药的MDR-001，其1b/2a期试验结果显示受试者在经过12周治疗后，安慰剂扣除后受试者平均体重下降6.9%（礼来7.9%）。此外，闻泰医药的VCT-220虽然没有公布数据，但其在2024年底已经展开减重的临床3期试验。
据不完全统计，全球进入临床阶段的口服小分子GLP-1管线中，有一多半为国产管线，对于希望在GLP-1市场切一块蛋糕的MNC来说，BD交易无疑是个方便快捷的选择。今后的BD市场或能看到更多国产口服小分子管线的身影。
管线价值受认可，BD潜力彰显
默沙东抬轿、国产口服小分子价值凸显。
可以看到近两个月来，全球范围内关于GLP-1的动态已经明显转向多靶点、口服、小分子类型。另一方面国产小分子GLP-1产品管线的进度，相较于领先的礼来并未落后太多。
对于国内Biotech来说，将管线BD出去是一条重要发展路径。一方面，这几年诺和诺德和礼来凭借GLP-1营收大涨，其他MNC抢夺这块蛋糕的意愿极其强烈；另一方面，对于国内Biotech来说，让管线BD出海也是解决自身困境的一大出路。
需求端和供给端的完全契合，自然少不了交易，近两年已经有多家MNC与国内Biotech达成合作，国内Biotech管线的价值已然被行业所认可。
如2021年12月，锐格医药与礼来达成合作，双方将在未来数年内共同开发针对代谢性疾病领域的创新疗法，重点项目就包括小分子GLP-1管线RGT-075，锐格医药获得总计5000万美元的预付款，其中包括部分股权投资，此外还将获得最高15亿美元的里程碑付款。
2023年11月，诚益生物与阿斯利康就其口服小分子GLP-1管线ECC5004/AZD5004达成授权合作协议，阿斯利康支付1.85亿美元预付款，18.25亿美元里程碑金额，以及一定比例的销售分成。
2024年12月，默沙东宣布以1.12亿美元的首付款，最高19亿美元的里程碑款的代价引进了翰森制药的口服小分子GLP-1受体激动剂HS-10535。值得关注的是，HS-10535作为一款尚处于临床前阶段的管线，就被默沙东以如此高昂的价格拿下，即使放在全球范围内，也属罕见。此外，翰森制药还布局了包括聚乙二醇洛塞那肽注射液（GLP-1周制剂），HS-20094（GIP/GLP-1R双靶周制剂），HS-10501（口服GLP-1R激动剂）等多个GLP-1管线。
整体来看，除了恒瑞和华东医药这样的国内老牌药企，闻泰医药、硕迪生物、诚益生物、德睿智药与锐格医药等几家Biotech紧随其后。至于其他尚处于早期状态的国产管线，还需加快进度，毕竟在2026年司美格鲁肽的核心专利将陆续到期，趁这个窗口期抢夺市场将是这个赛道未来的主旋律。
减重只是开始
GLP-1赛道正在重复当初PD-1的内卷道路。
从降糖到减重、从给药周期到多靶点、从多肽到小分子、从注射到口服，连适应症也向肾病、肝炎等代谢类疾病拓展。今后GLP-1的研发会沿着两条路径走，一是减重的大众用药；二是代谢疾病及其相关并发症的综合管理。
以礼来为例，为了追赶诺和诺德，礼来为替尔泊肽布局了心力衰竭、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎、心血管风险、慢性肾病、斑块状银屑病等适应症的研究，并在2024年底获FDA批准用于中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和肥胖症成人患者。
在小分子口服GLP-1药物解决肝毒性、脱靶、副作用等安全性问题后，也有望在这些细分领域持续发光发热。
现有的GLP-1多肽类药物已经展现出了巨大的商业价值和前景，但市场对于口服药物的诉求是异常强烈。多肽类口服药受限于自身因素基金B杠杆，在大规模制备方面难度远大于小分子口服药物。小分子口服药有望成为GLP-1赛道后发者的重要差异化抓手。后续如何发展，动脉网将持续关注。
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